Estudios Piloto en Curso
La siguiente información representa la investigación en curso que los científicos actuales de RCMAR están realizando para el Centro sobre la Enfermedad de Alzheimer en este momento. A medida que se seleccionen nuevos científicos para RCMAR, se harán actualizaciones para dar un breve panorama general de las diferentes propuestas en las que cada persona está trabajando ahora mismo.
Cohorte 1 (2018-2019)
Diseño de una intervención de enriquecimiento ambiental para mejorar la calidad de vida de los cuidadores de personas con demencia
Dra. Annelyn Torres-Reverón
Las intervenciones ambientales para mejorar la calidad de vida y aumentar la resiliencia en respuesta a acontecimientos vitales estresantes son sumamente deseables debido a su elevada relación beneficio-riesgo. Los cuidadores de personas con demencia experimentan niveles elevados de estrés y una baja calidad de vida a causa de las cargas físicas, emocionales y financieras. La mayoría de los cuidadores son mujeres emparentadas con la persona afectada y, en muchos casos, carecen de capacitación formal para hacer frente a las crecientes demandas físicas y psicológicas.
Nuestro objetivo a largo plazo es proporcionar intervenciones no farmacológicas eficaces para mejorar la resiliencia psicológica a la carga que los cuidados suponen. El objetivo principal de este proyecto es diseñar y refinar una intervención multimodal con enriquecimiento ambiental para cuidadores de individuos con demencia en El Valle del Bajo Río Grande (Texas).
Nuestra hipótesis es que una intervención multimodal basada en el modelo «Ensayos de Intervención Conductual Relacionados con la Obesidad» (ORBIT, por sus siglas en inglés) a fin de desarrollar tratamientos conductuales para enfermedades crónicas, además de diseñada para trasladar el modelo de enriquecimiento ambiental a la aplicación humana, puede adaptarse y refinarse con eficacia para satisfacer las necesidades de los cuidadores hispanos.
El papel del gen AVPR1A en el estrés psicosocial, el desempeño cognitivo y los resultados médicos entre los hispanos/latinos de la tercera edad
Dr. Mario Gil
La enfermedad de Alzheimer (EA), una de las principales causas de demencia, afecta a millones de personas en todo el mundo; se estima que 40 millones de personas padecen demencia en todo el mundo, una cifra que se espera que se duplique cada 20 años, hasta el año 2050. La alteración de la función cognitiva asociada con la EA y demencias afines (EADA) tiene un efecto devastador en las actividades cotidianas de la persona. La carga de cuidado y tratamiento de EADA es en particular problemática para los grupos minoritarios de pocos recursos como los hispanos/latinos, quienes que están subrepresentados en los ensayos clínicos, lo cual agrava el problema y lleva a una grave falta de información sobre la relación entre el estrés psicosocial, EADA y los resultados médicos entre las minorías. Por lo tanto, una de las principales prioridades de esta propuesta es llevar a cabo investigaciones traslacionales que se centradas en la salud hispana/latina.
Nuestro grupo de investigación ha estudiado a fondo la neurobiología del comportamiento social y los factores de estrés social, y hemos identificado la arginina vasopresina (AVP) y su receptor principal, el V1A (AVPR1A), como una vía hormonal en el mesencéfalo que es sensible a los factores de estrés psicosociales y parece regular las respuestas a estos.
Hay cada vez más pruebas de que los factores de estrés psicosociales aumentan el riesgo de enfermedad cardíaca; así pues, la exploración de la relación entre estos factores de estrés y EADA justifica estudios adicionales.
Proyecto Piloto de Investigación sobre Demencia Vascular (VADER, por sus siglas en inglés) en el Valle del Río Grande
Dr. Juan Carlos López-Alvarenga
Un 12 % de los adultos mayores entre la población latina/hispana sufre la enfermedad de Alzheimer (EA), la proporción más alta entre los diferentes grupos étnicos en Estados Unidos. Texas ocupa el cuarto lugar en el número de casos y el segundo lugar en el número de muertes por alzhéimer entre los estados del país. El Valle del Río Grande de Texas tiene una alta prevalencia de EA y demencia vascular (DV), tal como la que se encuentra en los países latinoamericanos. El Valle del Bajo Río Grande tiene una población en su mayoría latina/hispana que, además de no contar con servicios médicos suficientes, tiene vulnerabilidades sociales y médicas apremiantes, entre ellas una alta proporción de personas sin seguro y altas tasas de pobreza y migración.
El objetivo principal del proyecto piloto VADER es analizar dicha relación en dos muestras bien caracterizadas de hispanos con alto riesgo de síndrome metabólico. Suponemos que los cambios medicados de la diabetes en las estructuras subcorticales predicen el deterioro cognitivo y el riesgo de demencia y que sus efectos se ven modulados por la condición socioeconómica, la educación y la actividad física.
Cohorte 2 (2019-2020)
Búsqueda de nuevos endofenotipos predictivos del riesgo de demencia entre mexicoamericanos
Dr. Marcio A. Almeida
Este estudio se ha diseñado con el fin de identificar nuevos endofenotipos invasivos: biomarcadores que indexan el riesgo genético de un trastorno, pero que no dependen del estado de la enfermedad. Se utilizarán datos exhaustivos y disponibles de evaluación neurocognitiva, transcriptómica y de la secuencia completa del genoma de 2000 integrantes de grandes familias mexicoamericanas que viven en San Antonio (Texas), captados como parte del proyecto Genética de la Estructura Cerebral (GOBS, por sus siglas en inglés), el cual es a su vez uno de los componentes del Estudio Familiar San Antonio (que lleva treinta y cinco años en curso). Setenta de estas personas presentan demencia, según un diagnóstico por medio de evaluaciones clínicas o datos de certificados de defunción. También se dispone de amplios datos sobre la situación socioeconómica, el historial educativo, la actividad física, el comportamiento alimentario, la aculturación y variables relacionadas con el lugar de residencia.
Los patrones de relación en estas grandes y extensas genealogías pueden explotarse para la detección y caracterización de las contribuciones genéticas a la variación en rasgos complejos como el riesgo de EADA (de hecho, ya se sabe que gran parte de la variación en el riesgo de EADA entre estas familias se debe a los efectos de los genes). Esto facilitará la selección de endofenotipos a partir de sus correlaciones genéticas con el riesgo de EADA.
Al igual que con el estado de la enfermedad, se espera que los endofenotipos seleccionados tengan importantes determinantes ambientales y es posible que sus componentes genéticos interactúen con factores ambientales. Por lo tanto, a la identificación de endofenotipos informativos le seguirá una búsqueda sistemática de pruebas de la interacción genotipo por ambiente (GxE). Los análisis de interacción GxE recurrirán a las medidas existentes en los dominios socioeconómicos, socioconductuales y socioambientales como indicadores ambientales. Se usará un procedimiento de clasificación de valores de endofenotipo desarrollado por los mentores del estudio, los Dres. Blangero y Glahn, para identificar endofenotipos transcriptómicos relevantes. Las pruebas formales para las interacciones genotipo por ambiente se realizarán mediante planteamientos de modelado de componentes de varianza, entre ellos núcleos de covarianza que reflejen la similitud socioambiental general entre pares de individuos.
Características de los cuidadores de alzhéimer mexicoamericanos en la región fronteriza entre el sur de Texas y México
Dr. Romeo Luis Escobar
Hay una creciente evidencia de que los latinos tienen un porcentaje superior de cuidadores familiares que el resto de los grupos étnicos, caucásicos inclusive. Las familias mexicoamericanas tienden a cuidar de los suyos debido a los fuertes vínculos con la familia. Este estudio propone centrarse en los cuidadores familiares mexicoamericanos de El Valle del Río Grande y la frontera con México de pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia, a fin de determinar qué factores pueden contribuir a que cuiden a sus seres queridos en el hogar. Este estudio piloto, que enfatizará la determinación de los desafíos e indicadores que contribuyen a dicho cuidado, busca tres objetivos específicos.
El primer objetivo es determinar la percepción por partes de los médicos de los conocimientos que estos cuidadores tienen sobre la atención a familiares con enfermedad de Alzheimer o demencia. Se organizarán grupos de opinión con personal profesional que proporciona servicios directos e indirectos a cuidadores de personas con enfermedad de Alzheimer o demencia.
El segundo objetivo es identificar las razones específicas que llevan a las personas de origen étnico mexicoamericano a tomar decisiones sobre el cuidado de familiares ya mayores con enfermedad de Alzheimer o demencia. Se organizarán grupos de opinión compuestos por cuidadores de pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia en los condados de Cameron, Hidalgo y Webb, a fin de identificar los indicadores de la carga, los retos y los factores de estrés en estos cuidadores que afecten a dicho cuidado entre familias mexicoamericanas con integrantes que sufran enfermedad de Alzheimer o demencia y contribuyan a sus decisiones al respecto.
El último objetivo es abordar la siguiente pregunta: ¿qué factores determinantes específicos de la carga psicológica (rasgos culturales frente a rasgos de personalidad) contribuyen a las decisiones del cuidador en cuanto a la determinación de la ubicación de los cuidados a familiares ya mayores con enfermedad de Alzheimer o demencia? Se llevarán a cabo entrevistas individuales con cuidadores para explorar con mayor amplitud las razones específicas que contribuyen a las decisiones personales de cuidar en el hogar a un familiar con enfermedad de Alzheimer o demencia. Por ejemplo, ¿hasta qué punto la ubicación del cuidado se debe a un fuerte apego y lealtad o bien a un sentimiento de responsabilidad u obligación?
Influencias epigenéticas en el riesgo de enfermedad de Alzheimer
Dra. Ana Cristina Leandro
La edad se considera uno de los mayores factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA): las probabilidades de EA aumentan de manera exponencial con la edad, pues se duplica cada 5 años después de los 65 años. Aunque la razón de esto todavía se desconoce, es posible que la etiología de la EA y su relación con la edad sean el resultado de una intrincada interacción entre factores genéticos, epigenéticos y ambientales. Se ha insinuado que la metilación diferencial de sitios a través del genoma contribuye a la variación en el riesgo, la gravedad y la progresión de la EA. Además de verse afectada por factores genéticos y ambientales, la variación en los niveles globales de metilación del ADN ha demostrado tener una relación compleja con el envejecimiento. De hecho, se ha demostrado que los cambios epigenéticos son uno de los signos distintivos del envejecimiento.
Se están realizando varios estudios sobre la relación entre la metilación del ADN y el riesgo de alzhéimer, pero hasta la fecha no se han publicado informes sobre este fenómeno entre las poblaciones hispanas. Este estudio piloto es un primer paso para abordar esa carencia de conocimientos.
Para ello, la investigadora aprovechará los biomateriales existentes, así como los datos del Estudio sobre el envejecimiento Maracaibo (MAS, por sus siglas en inglés), dirigido por la Dra. Gladys Maestre. Se evaluarán más de 800 000 sitios de metilación a nivel de genoma a una resolución de un solo nucleótido en muestras de glóbulos blancos existentes de 24 casos de EA y 24 controles no afectados pareados por sexo y edad. Hay dos objetivos específicos: el primero es identificar los perfiles cuantitativos de metilación que distinguen los casos de EA de los controles no afectados; el segundo es identificar los sitios metilados que muestren las mayores diferencias entre los dos grupos, generar edades epigenéticas a partir de relojes y comparar casos y controles de EA.
El objetivo final de este proyecto es generar datos novedosos que sirvan como resultados preliminares valiosos con miras a una solicitud posterior de financiación externa para un estudio más extenso e intensivo de las influencias epigenéticas en las relaciones entre edad y riesgo de EA, gravedad y progresión en una población hispana. Dado que la metilación del ADN es en cierto grado sensible a otros factores de estrés ambiental, los resultados de este estudio piloto también pueden servir como datos preliminares para investigaciones sobre la interacción entre la edad, la epigenética y los factores socioeconómicos, socioconductuales y socioambientales en la EA.
Cohorte 3 (2020-2021)
Base genética de la enfermedad de Alzheimer (EA) en hispanoamericanos afectados por diabetes tipo 2 (DT2)
Dr. Upal Roy
La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que conduce en última instancia a trastornos relacionados con el cerebro caracterizados por la disfunción cognitiva. De los aproximadamente 5.8 millones de estadounidenses de todas las edades que vivían con EA en 2019, los hispanos, el grupo de más rápido crecimiento en Estados Unidos, también están mostrando una prevalencia creciente de este trastorno en comparación con otros grupos étnicos del país. La patología de la enfermedad de Alzheimer se complica cuando se asocia con otras comorbilidades como la diabetes tipo 2 (DT2). Los hispanos también tienen un riesgo significativamente mayor de DT2 en comparación con el promedio nacional entre otras poblaciones no hispanas. En vista del aumento del riesgo de EA y DT2 entre los hispanos, la identificación temprana de estas enfermedades es cada vez más importante a fin de desarrollar una estrategia de tratamiento adecuada.
Aunque varios estudios han identificado el microARN (miARN) como un indicador clave de la enfermedad de Alzheimer o la patología de la DT2, ninguno de ellos ha determinado marcador molecular alguno que pueda identificar la EA incipiente en una condición comórbida como la DT2. En vista del mayor riesgo de EA y DT2 entre la población de El Valle del Río Grande, este estudio podría ayudarnos a identificar la aparición de EA entre la población afectada por DT2 y, tal vez, llevar a una investigación diseñada con el fin de elaborar de una estrategia de tratamiento más eficaz para estos pacientes.
Asociación entre microbioma intestinal y demencia
Dr. Bernard Fongang
Aunque una proporción sustancial de la variabilidad en el riesgo, la gravedad y la progresión de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas (EADA) se puede capturar a partir de la genética, son necesarias iniciativas para identificar factores adicionales que podrían no solo estratificar a la población en riesgo, sino también ayudar a cambiar el rumbo de dichas afecciones (entre estas iniciativas se incluiría la identificación de factores de riesgo modificables).
Se ha informado de la prevalencia de EADA entre ciertos grupos étnicos: se estima que los negros no hispanos tienen aproximadamente el doble de prevalencia de EADA, y los hispanos un 50 % más, que los blancos no hispanos; de estos tres grupos, se espera que la población hispana y la población negra no hispana aumenten de manera mucho más considerable para 2060 (un 114 % y un 42 %, respectivamente, en comparación con un -8% para los blancos no hispanos). Sin embargo, estas causas no se han estudiado lo suficiente y, por consiguiente, no se han acabado de entender. Así pues, existe una necesidad urgente de identificar y caracterizar «señales modificables» tempranas que indiquen la presencia de EADA en estos dos grupos étnicos para los cuales los biomarcadores tradicionales podrían no ser del todo eficientes. El microbioma intestinal es un excelente factor de riesgo modificable que podría ayudar a prevenir EADA y que, según se ha descubierto recientemente, está asociado con la demencia a través del eje bidireccional cerebro-intestino.
En esta propuesta se pretende estudiar la asociación entre el microbioma intestinal, las pruebas neurocognitivas y la predisposición genética a la demencia. La identificación de distintos perfiles microbiológicos asociados a las pruebas neuropsicológicas y a los factores de riesgo genéticos, además de permitir una identificación más temprana de individuos con mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia, podría abrir la puerta a la intervención médica con la posibilidad de modificar el transcurso de la enfermedad con el uso de pre- o probióticos o bien mediante un trasplante microbiano fecal. En general, creemos que entender la relación entre los taxones microbianos específicos y las vías funcionales y los endofenotipos neurológicos podría llevar en última instancia a nuevas terapias que modulen la función microbiana o las interacciones funcionales huésped-microbio y, a la larga, beneficiará a la población poco estudiada para la cual los biomarcadores tradicionales pudieran resultar ineficaces. Esperamos que el proyecto se complete en 12 meses con la publicación de al menos un manuscrito y la generación de datos preliminares para una subvención NIA R01 con una población objetivo mayor.
Cohorte 4 (2021-2022)
Examen de la contribución de las exposiciones persistentes a contaminantes orgánicos en el deterioro cognitivo leve entre mexicoamericanos
Dra. Candace Robledo
Los estudios de la etiología del deterioro cognitivo leve (DCL) y la enfermedad de Alzheimer (EA) entre los mexicoamericanos están justificados, dado el crecimiento y envejecimiento de este segmento de la población hispana en Estados Unidos. Un 65 % de hispanos en Estados Unidos son mexicoamericanos y un 12 % de todos los hispanos mayores desarrollarán EA, más que cualquier otro grupo racial o étnico del país. Los efectos neurotóxicos de las exposiciones a sustancias químicas ambientales en el cerebro en desarrollo o envejecimiento han quedado demostrados, lo cual indica que la exposición a sustancias químicas ambientales a lo largo de toda la vida puede ser un importante contribuyente al riesgo de DCL entre los mexicoamericanos. Se llevará a cabo un estudio caso-control pareado para examinar el papel de las exposiciones persistentes a contaminantes orgánicos en el desarrollo de DCL entre los mexicoamericanos.
Los objetivos específicos de este proyecto serán aprovechar las muestras de suero agrupadas del Estudio Familiar San Antonio para: 1) caracterizar y comparar los niveles de 55 contaminantes orgánicos persistentes entre 50 mexicoamericanos con DCL y 50 controles pareados por edad y género; 2) utilizar técnicas estadísticas innovadoras para dar cuenta de comparaciones múltiples y controlar los efectos genéticos a fin de evaluar y detectar mejor las asociaciones entre los contaminantes orgánicos persistentes y el DCL entre los mexicoamericanos; y 3) estimar el riesgo atribuible poblacional o el porcentaje de casos de DCL entre los mexicoamericanos que podrían haberse evitado si la exposición a contaminantes orgánicos persistentes hubiera sido inferior. Los resultados de este proyecto piloto servirán de base para el diseño de estudios posteriores que exploren más a fondo las contribuciones de la exposición a sustancias químicas ambientales al deterioro cognitivo leve, un importante precursor de la enfermedad de Alzheimer entre los mexicoamericanos.
Correlaciones lipidómicas en el deterioro cognitivo leve
Dr. Mikko Kuokkanen
La enfermedad de Alzheimer (EA), además de una enfermedad neurodegenerativa progresiva heterogénea con una carga sanitaria importante, es la causa más común de demencia. El deterioro cognitivo leve (DCL) es un estado intermedio entre el envejecimiento normal y la demencia, provocado sobre todo por la EA. Alrededor del 80 % de casos de DCL progresan a Alzheimer en seis años y los cambios en el cerebro causados por la patogénesis de dicha enfermedad pueden darse antes de los primeros síntomas detectados de DCL. Las tasas anuales de conversión de DCL a demencia van del 5 al 20 %. Las poblaciones hispanas tienen un riesgo 1.5 veces mayor de desarrollar EA u otras demencias, en comparación con los blancos no hispanos. Dado que los hispanos son el grupo minoritario más grande y uno de los grupos de población de más rápido crecimiento en Estados Unidos, son cruciales estudios adicionales que predigan el desarrollo de EA en esta población.
La EA es una enfermedad multifactorial con factores tanto genéticos como ambientales que afectan a su desarrollo y progresión. Existen algunos biomarcadores que pueden revelar el progreso de la EA: dos de ellos, la proteína tau y los péptidos beta amiloides (Aβ), se pueden medir a partir del líquido cefalorraquídeo; la patología amiloide y tau se puede detectar mediante la tecnología de imágenes de tomografía por emisión de positrones en el cerebro. Desgraciadamente, ambos son procedimientos extremadamente invasivos y alejados de la práctica general, en vista de lo cual unos biomarcadores sanguíneos menos invasivos supondrían un gran adelanto. Las características del lipidoma pueden representar una clave para comprender el desarrollo de la EA y la predicción de dicha enfermedad. Además, el lipidoma puede orientarnos en cuanto a qué vías metabólicas son cruciales para el desarrollo de fármacos.
Aquí proponemos un nuevo diseño de investigación para desentrañar la contribución de los factores biológicos y ambientales al riesgo de DCL/EA. Realizaremos una evaluación sistemática de la correlación genética del potencial endofenotípico de nuestros fenotipos lipidómicos y clasificaremos su valor para predecir el riesgo de DCL mediante la estadística de valor de clasificación de endofenotipos (ERV, por sus siglas en inglés). Utilizaremos además un método genético estadístico para maximizar la detección de la señal ambiental con patrones espaciales en el riesgo de EA. Finalmente, incorporaremos de manera activa factores genéticos a la búsqueda de interacciones genotipo x espacio por medio de una simple extensión de los modelos mixtos lineales.
Disminución del aislamiento social entre cuidadores informales mexicoamericanos de personas con Alzheimer en la era del COVID-19: utilización de la tecnología
Dra. Lin Jiang
Los mexicanoamericanos con enfermedad de Alzheimer y demencias afines (EADA) dependen en gran medida de la atención informal no remunerada. Los cuidados relacionados con la demencia son exigentes e implican efectos negativos emocionales, financieros y físicos en los cuidadores. La frontera entre el Sur de Texas de México es una de las áreas más afectadas por el COVID-19 y los problemas de dicha atención se han exacerbado durante la pandemia. El distanciamiento social y los cierres de negocios son muy necesarios para controlar el brote, pero también han aumentado el aislamiento social, además de limitar los servicios de apoyo a los cuidadores y crear capas adicionales de carga para ellos. El apoyo a los cuidadores informales mexicoamericanos tanto durante como después de la pandemia es una necesidad urgente de salud pública.
El propósito de este estudio es examinar la utilización de la tecnología de la información y la comunicación (TIC) para reducir el aislamiento social entre los cuidadores informales mexicoamericanos de pacientes con EADA en el contexto de factores culturales, religiosos, pandémicos y étnicos. El objetivo a largo plazo es diseñar una intervención por medio de las TIC de base cultural para reducir el aislamiento social y mejorar la salud mental de los cuidadores hispanos de EADA en EE. UU. El objetivo general es ayudar a los cuidadores a mitigar el impacto de condiciones catastróficas pandémicas similares, tanto futuras como actuales, e incluso apoyarles para que enfrenten el aislamiento social en tiempos «normales». Las preguntas centrales de investigación son: (1) cuál es la relación entre el uso de TIC (p. ej. su tipo, frecuencia e intención) y el aislamiento social; (2) cuáles son las experiencias de uso de TIC por parte de los cuidadores de EADA para reducir el aislamiento social antes, durante y después del COVID-19; y (3) cómo afectan la cultura y la religión al uso de TIC como estrategia de afrontamiento para reducir el aislamiento social.
Mediante un diseño de métodos mixtos, recopilaremos datos a través de encuestas en línea y por correo de cuidadores informales mexicoamericanos de pacientes con EADA residentes en los condados de Cameron, Hidalgo y Webb. A continuación seleccionaremos un grupo de participantes para entrevistarles por teléfono o videoconferencia (p. ej. Zoom) por medio de entrevistas semiestructuradas. Este estudio piloto busca tres objetivos específicos: (1) explorar la relación entre el uso de TIC (p. ej. tipo, frecuencia e intención de uso) y el aislamiento social entre cuidadores informales mexicoamericanos; (2) documentar las experiencias de uso de TIC por parte de los cuidadores para reducir el aislamiento social antes, durante y después del COVID-19; y (3) evaluar el papel de la cultura y la espiritualidad en el uso de las TIC como estrategia de afrontamiento. Se emplearán métodos estadísticos descriptivos e inferenciales (p. ej. regresiones con covariables y variables de control) y se realizarán análisis temáticos cualitativos.